å—京大å¸(xué)模å¼å‹•ç‰©ç ”究所的石云課題組和è¬åœ‹å¼·(qiáng)課題組在《Cell Reports》上è¯(lián)åˆç™¼(fÄ)表了題為"The Cation Channel TMEM63B Is An Osmosensor Required for Hearing"(æ£é›¢å通é“TMEM63B是è½è¦ºå¿…é ˆçš„æ»²é€å£“æ„Ÿå—器)的é‡è¦ç ”究論文。
低滲脅迫引起溶脹活化的éžé¸æ“‡æ€§é™½é›¢å通é“(NSCC)的激活,這導(dÇŽo)致Ca2 +ä¾è³´æ€§èª¿(dià o)節(jié)é«”ç©æ¸›å°‘(RVD)和細(xì)胞體ç©çš„é©æ‡‰(yÄ«ng)性ç¶æŒï¼›ä½†æ˜¯ï¼Œå°æ»²é€æ•æ„Ÿæ€§NSCC的分å身份ä»ç„¶ä¸æ¸…æ¥šã€‚åœ¨é€™é‡Œï¼Œç§‘ç ”äººå“¡ç¢ºå®šäº†TMEM63Bas是由低滲應(yÄ«ng)激激活的滲é€æ•æ„Ÿæ€§NSCC。TMEM63Bè±å¯Œäº†å…§(nèi)耳感覺毛細(xì)胞。TMEM63Bçš„åŸºå› åˆªé™¤å°Ž(dÇŽo)致外毛細(xì)胞(OHC)壞æ»å’Œé€²(jìn)行性è½åŠ›æ失。從機(jÄ«)制上講,TMEM63B通é“介導(dÇŽo)了低滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)誘導(dÇŽo)çš„Ca2 +æµå…¥ï¼Œå¾žè€Œæ¿€æ´»äº†ç¶æŒOHC形態(tà i)所需的ä¾è³´Ca2 +çš„K +通é“。這些發(fÄ)ç¾(xià n)表明,TMEM63B是哺乳動物內(nèi)耳的滲é€å‚³æ„Ÿå™¨ï¼Œæ˜¯ä»‹å°Ž(dÇŽo)Ca2 +ä¾è³´æ€§RVD的長期尋找的陽離å通é“
TMEM63B敲除導(dÇŽo)致å°é¼ 耳è¾ã€‚A.è½åŠ›è…¦å¹²å射(ABR)在TMEM63B敲除的å°é¼ 完全缺失,表明å°é¼ 沒有è½åŠ›ã€‚B. 在TMEM63B敲除的å°é¼ 耳è¸ï¼Œå¤–毛細(xì)胞大é‡ä¸Ÿå¤±ã€‚C.這些外毛細(xì)胞æ»äºŽç¨‹åºæ€§æ»äº¡ï¼ŒRIP3信號表明necroptosisç´°(xì)胞æ»äº¡é€”徑激活。D.在給與微弱的低滲處ç†æ™‚(從300mOsm/Lé™åˆ°285mOsm/L)時,æ£å¸¸å¤–毛細(xì)胞形態(tà i)ç¶æŒä¸è®Šã€‚而TMEM63B敲除的細(xì)胞快速膨脹變圓。E. æ£å¸¸å¤–毛細(xì)胞在低滲處ç†æ™‚,胞內(nèi)鈣信號增強(qiáng),敲除細(xì)胞胞內(nèi)鈣信號ä¸è®Šã€‚
TMEM63Bä¿è·(hù)è½è¦ºå¤–毛細(xì)胞的機(jÄ«)制示æ„圖。Tmem63båŸºå› æ•²é™¤å°é¼ å°è²éŸ³å®Œå…¨æ²’有å應(yÄ«ng)。它們耳è¸å…§(nèi)外毛細(xì)èƒžå…¨éƒ¨ä¸Ÿå¤±ï¼ŒåŽŸå› æ˜¯ç¼ºå°‘TMEM63BåŽï¼Œå¤–毛細(xì)胞會æŒçºŒ(xù)膨脹,形態(tà i)無法ç¶æŒã€‚
滲é€å£“力代表了一種生物å°æŠ—çš„éžç”Ÿç‰©æŒ‘戰(zhà n)。å°äºŽå¤§å¤šæ•¸(shù)哺乳動物細(xì)胞,質(zhì)膜å°æ°´çš„滲é€æ€§å¾ˆé«˜ã€‚滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)的變化分別導(dÇŽo)致水æµå…¥æˆ–æµå‡ºï¼Œå°Ž(dÇŽo)致細(xì)胞腫脹或收縮。å°æ»²é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)和細(xì)胞體ç©èª¿(dià o)節(jié)çš„é©ç•¶(dÄng)響應(yÄ«ng)å°äºŽç´°(xì)胞功能和生å˜èƒ½åŠ›è‡³é—œ(guÄn)é‡è¦ã€‚在細(xì)胞內(nèi)滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)å‡é«˜æˆ–ç´°(xì)胞外滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)é™ä½Žå¼•èµ·çš„低滲壓力下,çŸæš«æº¶è„¹çš„ç´°(xì)胞å¯ä»¥é€šéŽKCl,有機(jÄ«)滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)和滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)專用水的æµå‡ºä¾†é‡æ–°èª¿(dià o)節(jié)其體ç©ï¼Œé€™ä¸€éŽç¨‹ç¨±ç‚ºèª¿(dià o)節(jié)é«”ç©æ¸›?。≧VD)。RVD是基礎(chÇ”)ç´°(xì)胞機(jÄ«)制,在許多生ç†éŽç¨‹ä¸èµ·é‡è¦ä½œç”¨ï¼Œä¾‹å¦‚跨上皮é‹(yùn)輸,細(xì)胞增殖,細(xì)胞é·ç§»å’Œç¨‹åºæ€§ç´°(xì)胞æ»äº¡ï¼ŒK +或Cl_外排å°äºŽRVD至關(guÄn)é‡è¦ã€‚在æŸäº›çµ„ç¹”ä¸ï¼ŒRVD涉åŠç›´æŽ¥æ¿€æ´»æ‹‰ä¼¸æ¿€æ´»çš„å…©å”çµ(jié)構(gòu)域K +通é“或由LRRC8家æ—組æˆçš„溶脹激活的Cl_通é“。在許多細(xì)胞類型ä¸ï¼ŒRVDå–決于拉伸激活的éžé¸æ“‡æ€§é™½é›¢å通é“(NSCC)的激活。這些陽離å通é“介導(dÇŽo)Ca2 +çš„æµå…¥ï¼Œé€²(jìn)而激活Ca2 +活化的K +通é“(KCas)和/或Ca2 +活化的Cl_通é“(CACC)。這些通é“å°å–®åƒ¹å’Œé›™åƒ¹é™½é›¢å都顯示出相當(dÄng)大的滲é€æ€§ï¼Œå¹¶ä¸”å¯ä»¥è¢«å¾®æ‘©çˆ¾æ¿ƒåº¦çš„Gd3 +阻滯。但是,這些NSCC的身份尚ä¸æ¸…楚。TRP通é“是最å¯èƒ½çš„候é¸è€…ï¼Œå› ?yà n)æ©é˜Žî€•å–¾NTRP在é‡çµ„系統(tÇ’ng)ä¸è¢«ç´°(xì)胞腫脹或滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)激活。TRPV1å’ŒTRPV4通é“也被æè°ç”¨ä½œä¸‹ä¸˜è…¦çš„滲é€å£“傳感器,å°æ„ŸçŸ¥å’Œèª¿(dià o)節(jié)系統(tÇ’ng)滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)很é‡è¦ã€‚然而,å°äºŽå¤§å¤šæ•¸(shù)ç´°(xì)胞和組織,尚ä¸æ¸…楚體內(nèi)滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)是由TRP通é“介導(dÇŽo)還是由尚未鑒定的NSCC介導(dÇŽo)。
最近,擬å—芥ä¸é«˜æ»²é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)誘導(dÇŽo)çš„[Ca2 +] iå¢žåŠ 1(OSCA1)減少是一種滲é€æ•æ„Ÿæ€§é™½é›¢å通é“,å¯èª¿(dià o)節(jié)水的蒸發(fÄ)å’Œæ ¹ç³»ç”Ÿé•·ï¼Œä»¥æ‡‰(yÄ«ng)å°é«˜æ»²è„…迫,OSCA通é“åŠå…¶å“ºä¹³å‹•ç‰©çš„æˆå“¡orthologsTMEM63通é“也被稱為機(jÄ«)械æ•æ„Ÿé™½é›¢å通é“;然而,TMEM63通é“的體內(nèi)生ç†åŠŸèƒ½ä»ç„¶æœªçŸ¥ã€‚åœ¨é€™é …(xià ng)ç ”ç©¶ä¸ï¼Œç§‘ç ”äººå“¡ç™¼(fÄ)ç¾(xià n)TMEM63家æ—通é“被低滲應(yÄ«ng)激激活并介導(dÇŽo)Ca2 +æµå…¥è½‰(zhuÇŽn)染細(xì)胞ä¸ã€‚ä½¿ç”¨åŸºå› æ•²å…¥å’Œæ•²é™¤å°é¼ ï¼Œç§‘ç ”äººå“¡ç™¼(fÄ)ç¾(xià n)TMEM63B在內(nèi)耳毛細(xì)胞ä¸é«˜åº¦è¡¨é”(dá),而TMEM63B的缺失會導(dÇŽo)致æˆäººåš´(yán)é‡OHC壞æ»å’Œå®Œå…¨è€³è¾ã€‚TMEM63B缺陷型OHCs也未能表ç¾(xià n)出低滲應(yÄ«ng)激下的RVDå’ŒCa2 +æµå…¥ï¼Œé€™è¡¨æ˜ŽTMEM63B通é“是è½åŠ›æ‰€éœ€è¦çš„å…§(nèi)耳OHCs的長期滲é€æ€§NSCCs。
åœ¨é€™é …(xià ng)ç ”ç©¶ä¸ï¼Œç§‘ç ”äººå“¡æ供了體外和體內(nèi)çš„è‰æ“š(jù),表明TMEM63B是介導(dÇŽo)RVDçš„NSCCå’Œå°å“ºä¹³å‹•ç‰©è½åŠ›å¿…ä¸å¯å°‘的滲é€å£“(摩爾濃度滲é€å£“,摩爾滲é€å£“)。首先,TMEM63BåŠå…¶å®¶æ—åŒæºç‰©è¢«ä½Žæ»²æ‡‰(yÄ«ng)激和ä¸åº¦é¸æ“‡æ€§é™½é›¢åé›»æµé«˜åº¦æ¿€æ´»ã€‚其次,TMEM63B在哺乳動物的內(nèi)耳毛細(xì)胞ä¸è¡¨é”(dá)并調(dià o)節(jié)OHCä¸çš„RVD。最åŽï¼ŒTMEM63B是OHC生å˜å’Œè½è¦ºå°é¼ 所必需的。
ç¸½ä¹‹ï¼Œç§‘ç ”äººå“¡å·²å°‡TMEM63B確定為介導(dÇŽo)Ca2 +ä¾è³´çš„RVD的溶脹激活的NSCC,并æ示了其在è½åŠ›ä¸çš„é—œ(guÄn)éµåŠŸèƒ½ã€‚除了內(nèi)耳ä¸çš„OHC外,低滲應(yÄ«ng)激還å¯ä»¥åœ¨è¨±å¤šå…¶ä»–ç´°(xì)胞類型(包括平滑肌,內(nèi)皮,毛細(xì)血管,淋巴細(xì)胞和è‚ç´°(xì)胞)ä¸èª˜å°Ž(dÇŽo)伸展或溶脹激活通é“(SSAC)的æµå‹•ã€‚但是,尚ä¸æ¸…楚這些組織ä¸SSAC的分å身份。有趣的是,TMEM63Bå’ŒTMEM63A在許多組織ä¸å»£æ³›è¡¨é”(dá),包括ä¸æ¨žç¥žç¶“(jÄ«ng)系統(tÇ’ng),心臟,è‚臟,腎臟,胃和腸é“,這些器官被æè°è¡¨ç¾(xià n)出滲é€æ•æ„Ÿæ€§ã€‚在這些器官ä¸ï¼ŒTMEM63A / B通é“是å¦ä½œç‚ºæ»²é€å‚³æ„Ÿå™¨èµ·ä½œç”¨ï¼Œæœ‰å¾…進(jìn)一æ¥ç ”究。(è©²æ–‡ç« ä¾†æºäºŽç¶²(wÇŽng)絡(luò),如有侵權(quán)è«‹è¯(lián)系我å¸åˆªé™¤ã€‚)